Al centro della volta spicca lo stemma di Paolo III, un giglio con il motto greco dikes krinon - cioè giglio della giustizia - affiancato da un'epigrafe, pure in greco, che recita: "Paolo III Pontefice Massimo ha trasformato la tomba del divo Adriano in alta e sacra memoria". Lungo la sommità delle pareti corre un'altra epigrafe, questa volta in latino, che ricorda al visitatore come "Tutto ciò che in questa rocca un tempo era fatiscente, inaccessibile e deturpato, ora invece per merito del Pontefice Paolo III si vede restaurato, rimesso in ordine e ornato con intenzioni di solida robustezza, comoda utilità, sottile eleganza". Le due iscrizioni, immaginate a beneficio dei visitatori futuri, presentano Paolo III come principe illuminato, ideale continuatore della civiltà classica nel segno della cristianità cattolica, nella cui persona potere temporale ed autorità religiosa si fondono in un unicum perfetto ed indissolubile. Anche i due grandi protagonisti del ciclo di affreschi rappresentano un preciso riferimento alla figura del papa. Sulla volta stuccata e nei riquadri monocromi delle pareti troviamo episodi della vita di Alessandro Magno, il condottiero macedone che con il pontefice condivide il nome di battesimo; i quattro medaglioni sostenuti da coppie di figure allegoriche illustrano la vicenda di San Paolo, l'apostolo che predica presso i gentili - cioè i pagani greci e romani - da cui Alessandro Farnese riprende il nome pontificale. Gli affreschi vengono realizzati tra il giugno 1545 ed il settembre 1547 da Perin del Vaga. Ad altri due artisti sono invece affidati i colossali ritratti che si stagliano al centro delle pareti brevi della Sala e che presentano i due 'padroni di casa' del castello: il giovane Pellegrino Tibaldi esegue - sotto la guida di Perino - il bellissimo San Michele che rinfodera la spada; a Girolamo Siciolante da Sermoneta è affidata l'effigie dell'Imperatore Adriano, i cui lineamenti sono composti sulla base della ritrattistica ufficiale del II secolo d.C..
Perin del Vaga e aiuti, Martirio di San Paolo e la Speranza e la Venere Celeste, particolare della decorazione a fresco, Sala Paolina
Pellegrino Tibaldi, L'arcangelo Michele, particolare della decorazione a fresco, Sala Paolina